Сохранить урожай и насекомых-опылителей. Часть 2: быть оригинальным — непросто

«ГлавАгроном» продолжает проект «Сохранить урожай и насекомых-опылителей», посвященный истории поиска наиболее эффективных химических средств защиты растений, генезису технологий их применения, а также повышению безопасности использования химзащиты для окружающей среды, в первую очередь, для насекомых-опылителей. Во второй части речь пойдет о механизмах создания оригинальных препаратов, сложностях процедуры их тестирования и регистрации. 

Проект поддержан Bayer, которая, будучи социально ответственной компанией, стремится повысить информированность специалистов АПК о подходах к безопасному применению средств защиты растений. Все препараты Bayer, которые сегодня доступны для применения в сельском хозяйстве, проходят тщательное тестирование на безопасность для окружающей среды и человека. В компании отмечают, что ответственные производители-инноваторы вкладывают большие средства в создание продуктов, которые позволяют развивать устойчивое сельское хозяйство и балансировать риски польза/вред. 

Мы живем в очень динамичном мире, где интенсивно распространяются и развиваются возбудители болезней, меняют свои «привычки» насекомые, сорные растения приобретают свойства, которые позволяют им с меньшими потерями испытывать действие гербицидов. Инновационность — один из самых важных факторов преодоления этих рисков.

Другими словами, такой препарат — открытие. Понятно, что открытия могут сделать компании, имеющие финансовые возможности, солидную материально-техническую и научную базу, а также сотни ведущих ученых и специалистов.

За последние 70 лет химическая промышленность создала множество высокоэффективных и в то же время относительно безопасных для человека и окружающей среды действующих веществ. Наряду с этим постоянно повышались требования к экотоксикологической безопасности и качеству новых пестицидов.

Рождение оригинального продукта — процесс длительный, сложный и дорогостоящий, который проходит в несколько этапов.

Этап 1. Поиск новой молекулы, нового действующего вещества, химического соединения, которое в будущем станет основой средства защиты растений. Это самый длительный и ответственный этап.

Этап 2. Создание прототипа. Новые вещества под шифром в виде временной препаративной формы испытываются на стандартных объектах: вредных насекомых, клещах, возбудителях болезней, сорняках. На этом этапе для дальнейших испытаний остается около 10% активных соединений.

Инновационные технологии сегодня позволяют компаниям проверять потенциальные действующие вещества на первых этапах разработки, чтобы немедленно исключить любой продукт, который будет неприемлемо токсичный или стойкий в окружающей среде.

Этап 3. Тщательное исследование потенциального продукта. Эксперты изучают различные концентрации или нормы расхода, расширяют набор вредных объектов. Ориентировочно устанавливают спектр действия нового соединения и его конкурентоспособность по сравнению с известными коммерческими пестицидами. Наиболее активные соединения передаются для оценки токсикологического действия на теплокровных животных. Во время полевого скрининга длительностью до 2-х лет проводят не менее 25 тысяч полевых испытаний и тестов по всему миру. На данном этапе, как правило, подается заявка на получение патента.

Этап 4. Выбор формуляции и препаративной формы для нового препарата, что определяется как физико-химическими свойствами, так и знаниями, опытом разработчика. Например, если действующее вещество нестабильно в водной среде, его невозможно выпускать в виде формуляции, содержащей воду (ВР, ВК, КС, ВСК, ВЭ, СЭ, МЭ). Если же д.в. не растворяется или нестабильно в органических растворителях, нельзя создавать формуляцию в виде КЭ.

Этап 5. Детально сравнивают потенциальный пестицид со стандартными продуктами, уточняют нормы, полученные в полевых условиях, сроки применения. Определяют сортовую чувствительность культур, действие на резистентные формы вредных организмов. На препарат составляется окончательное досье — полная токсикологическая характеристика, включая определение потенциальной мутагенности, канцерогенности, эмбриотоксичности, тератогенности, аллергенности и т.д.

Этап 6. Разрабатывают технологию промышленного производства и упаковку.

Этап 7. Подается заявка для регистрации препарата в конкретной стране. В ходе регистрации нового пестицида эксперты регистрирующих органов оценивают данные досье на действующее вещество и препаративную форму.

Перед постановкой на государственные испытания препарат проходит полевую оценку по биологической эффективности. Это является начальным тестом препарата в производственных условиях. После положительной оценки препарат поступает на второй этап исследований — производственные государственные испытания, которые проводятся в течение двух-трех и более лет (в зависимости от страны). При получении положительных результатов регистрация препарата гарантирует его безопасность для человека, полезной фауны и флоры при соблюдении регламентов применения, составленных оригинатором.

В России порядок государственной регистрации пестицидов и агрохимикатов регулируется Приказом Министерства сельского хозяйства РФ от 10 июля 2007 г. № 357. Регистрация одного пестицида длится от четырех и более лет. После всех необходимых регистрационных испытаний каждый новый пестицид проходит Государственную экологическую экспертизу (ГЭЭ) — правовую процедуру, направленную на установление его соответствия экологическим требованиям (Федеральный закон от 23.11.1995 г. № 174-ФЗ «Об экологической экспертизе»). В результате ГЭЭ специально уполномоченные федеральные органы исполнительной власти (Росприроднадзор) оценивают опасности и риски при применении пестицида и определяют допустимость его регистрации в целях предупреждения возможного неблагоприятного воздействия пестицида на окружающую среду и связанных с ним социальных, экономических и иных последствий его обращения.

Этап 8. Регистрация, включение в государственных реестр и выход на рынок. Однако на этом изучение препарата не останавливается. Продолжаются постмаркетинговые исследования. Разработчик продолжает контролировать качество препарата, проводятся демонстрационные опыты и другие мероприятия, направленные на совершенствование регламента применения продукта в конкретных почвенно-климатических условиях региона.

Сегодня создавать оригинальные действующие вещества и препараты на их основе все сложнее и дороже. Это обусловлено следующими причинами:

• Снижение скорости выявления новых действующих веществ. Если в конце ХХ века одна новая молекула выделялась из 20-25 тысяч химических молекул, в 2010 годах — в среднем из 40 тысяч синтезированных химических соединений. Сегодня вероятность получения нового действующего вещества оценивается как 1 из примерно 160 тысяч соединений.

• Возросшее время между первым синтезом нового действующего вещества и коммерческим внедрением пестицида на его основе. В 1995 году на исследования и разработки требовалось в среднем 8,3 года, в 2014 году — 11,3 года.
• Повышение стоимости разработки химических препаратов для защиты растений. Например, в 1995 году затраты на разработку одного препарата составляли 152 млн долл., в последние годы — уже 286 млн долл. (от 100 до 350 млн долл. США).

• Повышение требований к качеству и безопасности пестицидов со стороны официальных регулирующих органов. Это во многом и определило возросшие затраты и время на создание оригинального продукта. Пестициды в настоящее время являются одними из самых строго регулируемых веществ в мире. Для них разработано гораздо больше требований и ограничений, чем для большинства химических веществ, даже для тех, которые ежедневно используются в домашнем хозяйстве, и средств личной гигиены. Особенно это касается исследований по оценке потенциального воздействия на окружающую среду и живые организмы.

Более того, во многих странах OECD (Организация экономического сотрудничества и развития включает сегодня 37 стран) препараты должны проходить периодические проверки и перерегистрацию, чтобы подтвердить, что они соответствуют обновленным требованиям.

Если в 1960-1970 гг. экологическая безопасность пестицидов определялась по 9-11 показателям: токсичность для теплокровных, способность к кумуляции в их организме и транслокации в растениях, реакция на инсоляцию, ДОК в продукции урожая, влияние на органолептические его качества, персистентность в почве, миграция по почвенному слою, действие на почвенные ферментативные процессы и биоту, ПДК для воды водоемов, то сегодня количество показателей выросло в разы. Разработчики тестируют новый продукт по влиянию на все основные компоненты агроэкосистем, отдаленные последствия для человека и животных разных экосистем. Тестируемые показатели исчисляются сотнями. По данным Phillips McDougal, только для официальной регистрации нового действующего вещества проводится более 150 разных испытаний, а затраты на регистрацию одного препарата увеличились с 13 (1995 г.) до 33 млн долларов США (2014 г.).

Например:

• Поведение в окружающей среде — 27 показателей (поведение в воде, воздухе, почве: растворимость в воде, период распада в почве, индекс потенциального вымывания, максимальное УФ-поглощение, индекс роста концентрации в грунтовых водах и др.).
• Экотоксичность — 23 показателя (токсичность для млекопитающих, птиц, рыб, водных беспозвоночных, донных микроорганизмов, ракообразных).
• Здоровье человека — 11 показателей (допустимая суточная доза, допустимый уровень системного воздействия на оператора, поглощение кожей, ПДК в питьевой воде и др.).

Ужесточение требований к качеству и эффективности определяет развитие химической индустрии в сторону непрерывного совершенствования новых средств защиты растений. 

Возьмем только 2 показателя:

– Период полуразложения в почве (DT50). Большинство современных пестицидов характеризуется коротким периодом полуразложения. DT50 уже запрещенного ДДТ составляет в среднем около 10 лет и сильно зависит от температуры и состава микрофлоры в почве. Фунгицид на основе трифлоксистробин имеет период полуразложения в почве 7 дней.

Норма — это количество фунтов действующего ингредиента на акр, умноженное на кратность применения в год. 

Индекс токсичности служит индикатором экологического риска для людей от питьевой воды. 

– Низкая норма расхода. Если раньше необходимо было применять десятки литров и килограммы пестицидов на гектар, то сейчас для многих препаратов гектарные нормы исчисляются граммами. 

Еще одним элементом создания оригинальных препаратов и одновременно повышения эффективности уже известных действующих веществ является разработка новых препаративных форм (компонентный состав препарата) и формуляций (химическая структура препарата), позволяющих наиболее полно реализовать их целевые свойства.

За последние годы ведущим производителям оригинальных препаратов удалось достичь заметных успехов в разработке и совершенствовании формуляций. К современным и принципиально новым формам можно отнести диспергируемые гранулы, суспензионные эмульсии, текучие суспензии, концентраты суспензии, водорастворимые пакеты, микрокапсулированные суспензии.

Микрокапсулированная суспензия обеспечивает длительное контролируемое выделение действующего вещества пестицида и его пролонгированное биологическое действие. Технологии микрокапсулирования и наноформуляций путем получения растворов наночастиц для облегчения доставки д.в. к месту действия получили на сегодняшний день серьезное развитие.

Благодаря совершенствованию формуляции обрели вторую жизнь некоторые старые действующие вещества. Так, метафос, инсектицид из класса ФОС, который раньше выпускался в виде концентрата эмульсии, переведен в новую формуляцию — микрокапсулированную суспензию (МКС).

Инновационные формуляции (микроэмульсии и др.) и концентраты коллоидных растворов (ККР, МЭ, МД, МКЭ) имеют высокую эффективность за счет проникновения, но они сложнее в разработке. Формуляции в виде ККР и МЭ обеспечивают более высокую биологическую эффективность, поскольку дисперсность рабочей жидкости (0,005-0,1 мкм) в 50-1000 раз меньше, чем в традиционных формах (2-5 мкм). 

Значительно более высокую биологическую эффективность обеспечивает применение действующих веществ в виде масляных формуляций (МД и МКЭ). Добавление в состав препарата масел способствует более легкому проникновению д.в. через слой кутикулы благодаря близкой химической природе масла и кутикулярного воска. Таким образом увеличивается скорость воздействия и устойчивость к смыванию осадками. Кроме того, добавление масла препятствует высыханию капли при опрыскивании, сохраняя д.в. пестицида в жидкой форме, за счет чего уменьшается отрицательное влияние повышенных температур и пониженной влажности. Благодаря замене более токсичных вспомогательных компонентов на масло повышается безопасность для окружающей среды и человека. При этом уменьшается поверхностное натяжение, улучшается распределение препарата по поверхности листа, увеличивается эффективная доза д.в., попадающих в цель. В составе препаратов содержатся дорогостоящие компоненты. Для их производства требуются специальное оборудование и высококвалифицированные кадры. 

Например, для послевсходового контроля однолетних двудольных сорняков (включая виды щирицы) в посевах сахарной, кормовой и столовой свеклы используется гербицид Бетанал максПро®, МД, для контроля однолетних злаковых сорняков и некоторых двудольных сорняков в посевах пшеницы — Велосити Твин-пак®, МД, системный инсекто-акарицид для борьбы с клещами — Ультор®, МД.

Отметим еще две последние разработки от компании Bayer:

1. Запатентованная формуляция ODesi® (масляная дисперсия) — это система активных адъювантов, способных обеспечить максимальное прилипание гербицида и проникновение его действующих веществ в листья и стебли сорных растений (в том числе защищенных опушением и восковым налетом). Препараты в РФ: Алистер® Гранд, МД, Секатор® Турбо, МД, МайсТер® Пауер, МД.

2. Запатентованная формуляция O-TEQ® (масляная дисперсия) создана по принципу «все в одном». Она совместила в себе преимущества концентратов эмульсий с их высокой проникающей способностью и концентратов суспензий с отсутствием органических растворителей и высоким уровнем безопасности для растений, окружающей среды и людей, которые работают с препаратом. Формуляция разработана специально для трудно смачиваемых поверхностей (покрытых восковым налетом), прежде всего, для рапса.

В России зарегистрировано 2 инсектицида на основе препаративной формы O-TEQ®: Протеус®, МД и Биская®, МД. В сочетании с препаративной формой O-TEQ обеспечивает полное проявление системных свойств препаратов, позволяя контролировать скрытноживущих вредителей и новые «волны» насекомых.

В настоящее время, по сравнению с другими формуляциями, масляная дисперсия занимает лидирующие позиции по уровню прилипаемости, дождестойкости и продолжительности действия препарата.

Одновременно с формуляцией совершенствуются и вспомогательные компоненты, входящие в состав препаративной формы.

Стабилизаторы, наполнители, ПАВ (диспергаторы, смачиватели, эмульгаторы и пр.), антидоты, антиоксиданты, прилипатели, ингибиторы коррозии, пеногасители, загустители — эти  и многие другие вспомогательные вещества призваны помочь действующему веществу достичь своей цели, повысить эффективность и безопасность препарата как в оптимальных условиях, так и в стрессовых ситуациях, в крайних пределах окна применения. Поэтому внимание к этим «помощникам» со стороны разработчиков оригинальных препаратов самое пристальное.

Эффективные адъюванты и современные функциональные добавки позволяют снизить концентрацию и норму внесения по действующему веществу при сохранении высокой биологической эффективности и уменьшить пестицидную нагрузку на агроценоз. Например, гербицид Вердикт®, ВДГ с нормой расхода 0,3-0,5 кг/га применяется только в смеси с 0,5-0,83 л/га ПАВ БиоПауэр®, ВРК.

Еще пример. Препараты в виде концентрата суспензии (например, Ламадор®, КС, Ламадор® Про, КС, Редиго® Про, КС, Баритон®, КС, Сценик® Комби, КС) — это готовые к употреблению жидкие формы (суспензии с повышенной концентрацией действующего вещества) на основе специальных растворителей. Они придают препаратам обволакивающие свойства и гарантируют прилипаемость к каждой отдельной зерновке в процессе протравливания. Усовершенствованная жидкая формуляция этих препаратов позволяет проводить качественное протравливание на любом уровне техники.

Учитывая тщательную работу над совершенствованием современных средств защиты растений, можно не удивляться, когда ученые констатируют, что большинство современных пестицидов сегодня более безопасны для человека, чем отдельные лекарственные средства и пищевые вещества. Например, летальная доза поваренной соли — 3750 мг/кг, кофеина — 200 мг/кг, аспирина — 1750 мг/кг, а современных гербицидов  (производных сульфонилмочевины) — 5000 мг/кг (А. Батян, Г. Фрумин. Основы общей и экологической безопасности). Вот почему оригинальный препарат никогда не будет дешевым, но всегда будет регламентировано безопасным.

К слову, даже когда формула действующего вещества становится общедоступной по истечении срока патентной защиты, сам технологический процесс производства оригинального продукта, а также его рецептура и компонентный состав остаются засекреченными.

Ответственные производители-инноваторы вкладывают большие средства — не менее 7-10% от прибыли в создание продуктов, которые позволяют развивать устойчивое сельское хозяйство и балансировать риски. Зарегистрированные препараты, которые сегодня допускаются к применению, проходят тщательное тестирование. Кроме того, производители составляют научно-обоснованные регламенты, чтобы применение их продуктов не представляло угрозы для окружающей среды и человека.

Продолжение следует...